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肝微粒體、肝S9、肝胞質(zhì)液與體外藥物代謝

更新時(shí)間:2023-03-13      點(diǎn)擊次數:1086

藥物代謝研究是創(chuàng )新藥物研發(fā)的重要內容,它不僅決定了創(chuàng )新藥物制劑研發(fā)的成敗,而且與創(chuàng )新藥物研發(fā)的速度和質(zhì)量有密切關(guān)系。由于肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所,體外代謝模型多以肝臟為基礎。


1    什么是藥物代謝?


臨床前研究是新藥研發(fā)中必要的環(huán)節,而藥物代謝動(dòng)力學(xué)是臨床前藥理評價(jià)的重要組成部分。藥物被機體吸收后,在體內各種酶以及體液環(huán)境作用下發(fā)生化學(xué)結構改變的過(guò)程成為藥物代謝(Drug Metabolism),又稱(chēng)生物轉化(Biotransformation)。藥物代謝主要在肝中進(jìn)行,也發(fā)生在腸、腎、肺、血液和皮膚等器官。藥物在體內的生物轉化,分為Ⅰ相代謝反應和Ⅱ相代謝反應。藥物分子上引入新的基團或除去原有小基團的官能團反應稱(chēng)為Ⅰ相代謝,包括氧化、還原和水解等反應。藥物或Ⅰ相代謝產(chǎn)物與體內某些內源性小分子結合的反應為Ⅱ相代謝,亦稱(chēng)為結合反應,如葡萄糖醛酸結合、磷酸化、甲基化、乙?;?、谷胱甘肽結合等反應。多數親脂性的藥物吸收后,經(jīng)Ⅰ相代謝可變?yōu)闃O性和水溶性較高的代謝產(chǎn)物,有利于Ⅱ相代謝的進(jìn)行而增加極性。Ⅱ相代謝是真正的“解毒"途徑,其代謝產(chǎn)物通常具有更好的水溶性,更易經(jīng)尿液和膽汁排出體外。

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2    肝亞細胞模型在藥物體外研究中的應用


藥物生物轉化中的一個(gè)關(guān)鍵且復雜的問(wèn)題是如何將體外研究的結果進(jìn)行外推,建立體內-體外的相關(guān)性,從而預測藥物在人體內的代謝行為,進(jìn)而預測藥物的有效性和安全性。要相對準確的進(jìn)行此類(lèi)預測工作,合理的體外研究模型的選擇非常關(guān)鍵。肝亞細胞模型如肝微粒體(Liver Microsomes)、肝S9(Liver S9 Fractions)、肝胞質(zhì)液(Liver Cytosol)因其應用操作簡(jiǎn)單、價(jià)格合理、儲存方便,在藥物代謝的初期篩選方面得到了廣泛應用。


表1 不同肝亞細胞模型的優(yōu)缺點(diǎn)和應用


2.1 肝微粒體(Liver Microsomes)


肝微粒體是指肝組織在勻漿和差速離心過(guò)程中獲得的由破碎的內質(zhì)網(wǎng)自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結構,包含了CYP450酶和一些Ⅱ相酶,如UGTs、ST等。肝微粒體用于CYP450酶研究時(shí),只需要加入NADPH或NADPH的再生系統即可啟動(dòng)反應。對于UGT酶活性的研究,則需加入尿苷二磷酸葡萄糖(UDPGA)和丙甲菌素啟動(dòng)反應。


由于肝微粒體是Ⅰ相代謝酶的主要來(lái)源,故肝微粒體在體外藥物代謝研究中被廣泛使用。肝微粒體不但可以為系統的藥物代謝提供定性的信息,而且可以在藥物研發(fā)過(guò)程中用于大量化合物代謝穩定性的篩選及優(yōu)化,同時(shí)可以用于評價(jià)潛在的藥物藥物相互作用。


2.2 肝S9(Liver S9 Fraction)


肝臟S9是肝組織去除勻漿沉淀物后的含有代謝所需成分、具有完整代謝功能的混懸溶液。相對于微粒體和胞質(zhì)液,S9包含了完整的I相和Ⅱ相代謝酶的活性,能更完整地用于藥物的代謝輪廓研究。


有的藥物經(jīng)過(guò)I相代謝后又經(jīng)過(guò)Ⅱ相代謝,形成一些特定的代謝產(chǎn)物,這樣的代謝產(chǎn)物往往在微粒體或胞質(zhì)液的體系中不容易被發(fā)現。因S9具有完整的酶系,可以用于代謝產(chǎn)物系統的定性研究。由于該系統中代謝酶活性相對于微粒體和胞質(zhì)液低,代謝產(chǎn)物的形成量也很少,往往不容易被檢測到。同時(shí),因該體系中含有大量的脂類(lèi)物質(zhì)和其它蛋白質(zhì),容易降低藥物的游離程度,從而使實(shí)驗結果出現偏差。


2.3 肝胞質(zhì)液(Cytosol)


肝胞質(zhì)液包含了可溶性的Ⅱ相代謝酶,如NAT、GST、ST、TPMT等,在很多化療藥物的激活與解毒過(guò)程中發(fā)揮重要作用。與I相酶一樣,Ⅱ相酶發(fā)生代謝反應同樣也需要外源性的輔酶來(lái)催化。例如,NAT需要乙酰輔酶A(acetyl CoA)、二硫蘇糖醇(DTT)和乙酰輔酶A的再生系統來(lái)催化;ST需要腺苷-3’-磷酸-5’-磷酰硫酸(PAPS)來(lái)催化;GST需要谷胱甘肽來(lái)催化。由于該體系中只有Ⅱ相代謝酶存在,且相對于肝S9來(lái)講酶活還很高,因此可通過(guò)加入不同的輔酶來(lái)單獨研究某個(gè)亞型酶的代謝。


3    IPHASE產(chǎn)品及優(yōu)勢


IPHASE憑借先進(jìn)的設備、專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗,開(kāi)發(fā)出了不同種屬動(dòng)物的肝微粒體、肝S9、肝胞質(zhì)液等產(chǎn)品,助力于藥物的體外代謝研究。


l  酶活高


酶活可對標或高于同類(lèi)進(jìn)口產(chǎn)品


l  批量生產(chǎn)


采用批量生產(chǎn)方式,庫充充足,可保證同一批次產(chǎn)品的供應


l  貨期短


國內現貨,保障客戶(hù)使用需求


l  售后服務(wù)機制健全


有專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員提供全面服務(wù)


l  可定制


可提供特定物種、特定模型和特定年齡等非常規樣品的定制服務(wù)



圖2 某藥物在不同種屬動(dòng)物肝微粒體中的I相代謝穩定性


圖3某藥物在人肝微粒中的代謝抑制率


表2 IPHASE肝微粒體(Liver Microsomes)


表3 IPHASE肝S9(Liver S9 Fractions)


表4 IPHASE肝胞質(zhì)液(Liver Cytosol)


IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗,推出了多領(lǐng)域、多種類(lèi)的科研試劑,為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段,為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,望廣大科研工作者咨詢(xún)。


發(fā)    文    章    得    獎    勵


凡使用本公司產(chǎn)品,在國內及國際刊物上發(fā)表論文(論文發(fā)表日起一年內),并注明產(chǎn)品屬于北京匯智和源/IPHASE所有,即可申請獎勵。根據發(fā)表刊物影響因子不同,給予不同金額獎品:


非SCI論文及IF≤5分,500元禮品;


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匯智和源,致力于為創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機構提供高品質(zhì)的生物試劑,IPHASE為公司核心品牌,品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research"。


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